Zuerst die Römer, dann die Langobarden, die Franken Karls des Großen, die Estenser, die Hohenstaufen und schließlich die Republik Venedig: aufgrund ihrer für die Verteidigung der Stadt Padua strategischen Lage, nahm die Ortschaft Monselice die Stile und Kulturen unterschiedlicher Völker und verschiedener Epochen auf. Die Zeichen dieser Kulturen können heute z.B. noch im mittelalterlichen Schloss wiedergefunden werden, in dessen Bibliothek das Langobardische Antiquarium (Antiquarium Longobardo) eingerichtet wurde. Nicht weit vom Dom entfernt beginnt der Weg, der zur Wallfahrtsstätte der Sieben Kirchen führt (Santuario Giubiliare delle Sette Chiesette) und als Eingang zur Villa Duodo dient. Wanderfreunde sollten unbedingt den Weg auf den Monte Ricco begehen. Wer hingegen Volksfeste liebt, sollte auf keinen Fall das Turnier „La Giostra della Rocca“ versäumen, das an jedem dritten Sonntag im September stattfindet: historische Umzüge durch die Straßen der Stadt, am Nachmittag das Quintana-Turnier und die Siegerehrung. Das Turnier besteht aus einem Wettstreit der neun Stadtviertel: Schachpartien, Kraft- und Geschicklichkeitswettkämpfe wie z.B. das Bogenschießen, der Wettkampf der Mühlsteine und der Staffellauf. Der Ursprung des Turniers geht auf das Jahr 1239 zurück, als Friedrich II von Hohenstaufen durch die Stadt reiste und von großen Feierlichkeiten empfangen wurde, die auch in den folgenden Jahren wiederholt wurden.
Im Jahr 602 fiel das byzantinische Castrum Mons Silicis in die Hände des Langobardenkönigs Agilulf, wie Paolo Diacono in seiner Historia Longobardorum, der ersten schriftlichen Quelle für die Siedlung, berichtet. Monselice war bereits in der Kupfersteinzeit (4./3. Jahrtausend v. Chr.), der Bronzezeit (2. Jahrtausend v. Chr.) und der Römerzeit besiedelt. Unter den Langobarden und Franken war Monselice eine bedeutende militärische Festung und Verwaltungszentrum, das über ein großes Territorium zwischen der Etsch und den Euganeischen Hügeln herrscht. Mitte des 12. Jahrhunderts wurde Monselice Freie Stadt, und 1237 traf Ezzelino III. da Romano ein, der Stellvertreter des Stauferkaisers Friedrich II. in Venetien, der hier beachtliche Befestigungsarbeiten ausführen ließ und die Stadt zum Stützpunkt für seine gewalttätigen Militärkampagnen gegen Padua, Este und die Burgen im Umland machte. 1338 wurde die Stadt von der Paduaner Herrscherfamilie da Carrara erobert und am Ende einer zermürbenden, ein ganzes Jahr dauernden Belagerung wurde Monselice 1405 dem Herrschaftsgebiet der Serenissima einverleibt. Die Herrschaft Venedigs brachte eine lang anhaltende Blütezeit, in der die Stadt allmählich an militärischer Bedeutung verlor, dafür umso stärker in anderen Bereichen wie der Landwirtschaft, Industrie (Steinbrüche, Spinnereien) und Handel wuchs, die durch die Binnenschifffahrt als bequemes Transportmittel begünstigt wurden. Die Steinbrüche am Hügel der Festung und am Berg Ricco waren ein sichtbares Zeichen für das industrielle Wachstum der Stadt. Der Abbau erreichte im 18.Jahrhundert seinen Höhepunkt. Eine große Ladung mit Trachyt, die 1722 Monselice verließ, wurde für die Bepflasterung des Markusplatzes in Venedig verwendet.